细菌和噬菌体之间在漫长的进化过程中，通过复杂的生物军备竞赛，发展出了多种多样的生物“武器”。2023年12月13日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室的余雅梅/陈强团队在《Molecular Cell》杂志在线发表了题为“Multiple enzymatic activities of a Sir2-HerA system cooperate for anti-phage defense”的论文，该研究详细阐述了一种新发现的细菌防御系统如何通过多种酶活性来共同抵御噬菌体侵袭的机制。四川大学为该成果唯一完成单位，余雅梅副研究员和陈强研究员为本文共同通讯作者，华西医院泌尿外科博士后唐冬梅、生物治疗全国重点实验室硕士研究生陈怡君为本文共同第一作者。

研究团队将这一系统命名为“Nezha（哪吒）”，灵感源自中国古代神话人物哪吒，象征着多种防御机制的协同作用。Nezha系统的核心功能涵盖ATP感知、ATP水解活性、NAD水解活性、解旋酶活性和核酸酶活性。这些功能共同协作，构成了一种复杂而高效的防御机制，有效地抵抗噬菌体的攻击。前人曾用西方神话中的神灵给新发现的细菌防御系统命名，而“哪吒”是首个以中国神话人物命名的细菌防御系统。

在这项研究中，研究人员揭示了Nezha系统有效保护大肠杆菌免受多种噬菌体侵袭的机制（图1）。研究表明，Sir2和HerA能形成一个稳定的复合体，并且展示出多重酶活性。这些酶活性受到ATP的负调节，即ATP浓度的增加会抑制它们的活性。

图1 “哪吒”系统抵抗多种噬菌体的入侵

重要的是，Nezha系统中的这些酶活性能够相互协作，产生协同效应。例如，ATP水解活性和NAD水解活性的结合，加上ATP对这些活性的负调节，形成了一个典型的正反馈机制，可以迅速降低细胞内ATP水平，从而激活Nezha系统。被激活的Nezha系统发挥解旋酶活性，特异性地识别并解旋复制中噬菌体的双链DNA，将其转化为单链DNA，而单链特异性核酸酶活性会降解这些单链DNA，同时不会损害细胞自身的双链基因组。这一复杂而精密的机制展示了细菌如何利用高度专门化的分子机制，以抵御外来的病毒性威胁。

研究团队通过冷冻电镜（Cryo-EM）技术解析了“哪吒”复合物结构，发现十二个Sir2分子和六个HerA分子组装成一个巨大的复合物（图2）。文章详细描述了这个巨大的复合物是如何组装起来的，并通过结构比较阐明了“哪吒”具有多种酶活性的分子机制。

图2  “哪吒”复合物的组装和结构

结合生化、细胞、结构、质谱等多种实验技术，研究团队提出了Nezha系统多种酶活性协同防御噬菌体感染抵抗噬菌体侵染的完整机制（图3）：首先，当噬菌体侵入并感染细菌时，Nezha系统能够感知到噬菌体基因组的复制活动。这种感知触发了系统中ATP水解酶活性的增强，进而导致细胞内ATP水平的降低。ATP水平的下降是“哪吒”系统其他酶活性激活的关键信号。在这些酶活性的共同作用下，噬菌体基因组被有效清除。随着噬菌体基因组的消除，系统中的ATP水解酶活性随之下调，导致细胞内ATP水平逐渐恢复正常。这种ATP水平的恢复，反过来抑制了Nezha系统中其他酶的活性，最终导致整个系统的关闭。这一过程确保了细菌在噬菌体感染被清除后，能够恢复正常生长和功能。该研究揭示了一个能够自动调节的多功能的精密系统，为细菌的抗噬菌体机制提供了一个范例。

图3  “哪吒”系统的多种酶活性协同防御病毒感染

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.11.010