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川大在线
川大团队在国际知名期刊PNAS揭示病原菌干扰宿主细胞运输的分子机制
时间: 2018-02-02 11:00  阅读 次    来源: 四川大学华西医院  编辑: 李雁


 
  1月29日,国际知名期刊PNAS(美国科学院院刊)在线发表川大贾大、孙庆祥课题组题为“Mechanism of inhibition of retromer transport by the bacterial effector RidL”的研究成果。该项研究成果利用生物化学、细胞生物学、结构生物学等手段确定了军团菌效应蛋白RidL与内体分选重要复合物Retromer结合的分子机制,阐述了RidL抑制Retromer介导的货物运输机理,也为内体分选小分子抑制剂的开发提供了基础。
 
  细胞内蛋白质及代谢物的稳态调控对于细胞各方面的功能都至关重要。细胞通过内吞作用将细胞外物质转运入细胞内,然后在内体上进一步分选。内体是细胞中重要的分选细胞器,处于各条转运通路的中心。被内吞的分子经由内体可以被运往溶酶体而被降解,或者被运往反式高尔基体或者质膜重新发挥功能。因此,内体分选对于代谢物稳态、信号传导、溶酶体降解等生物过程都必不可少。Retromer复合体在真核生物中高度保守,在调控内体分选中发挥着核心作用。Retromer介导α5β1整合素,葡萄糖和金属转运蛋白等蛋白的转运,对于众多生理和发育过程都至关重要。Retromer表达的失调及基因突变与许多神经疾病相关,特别是阿尔兹海默症和帕金森病。在2016年发表在Nature Communications上的文章中,贾大课题组发现了Rab7的激活蛋白TBC1d5对于retromer货物运输必不可少,并阐述了TBC1d5调节Retromer货物运输的机理(图1左)。
 
  值得一提的是,多种病毒和细菌通过改变宿主中内体分选的通路,来促进其存活和复制,其中包括嗜肺军团菌。嗜肺军团菌首次被发现于1976年美国费城,当时在多名退伍军人身上引起急性发热呼吸道疾病。该菌能利用囊泡运输途径的分泌和再循环分支进行细胞内细菌增殖,具有较强的感染力。其效应蛋白RidL通过结合Retromer复合物的组分而抑制Retromer活性,然而其精确的机制尚不清楚。
 
  发表在PNAS的这项研究中,研究人员发现RidL与Retromer复合物的亚基VPS29相互作用。RidL结合在VPS29的一个高度保守的疏水口袋,这个疏水口袋也是Retromer调节蛋白TBC1d5结合位点。值得一提的是,RidL和TBC1d5两个蛋白在序列上没有任何相似性。体外实验表明RidL和TBC1d5相互竞争与Retromer的结合。在体内过表达RidL能够降低内体上TBC1d5的量,从而抑制由Retromer介导的货物运输(图1右)。也就是说,病原菌通过和宿主争夺细胞转运控制权的来帮助其生存与增殖。
 

 
  该课题是在国家千人计划、四川千人计划、基金委的经费支持下完成的,姚佳林、阳繁、孙晓东是该成果发表的并列第一作者,贾大、孙庆祥是共同通讯作者。贾大是四川大学华西第二医院、生物治疗国家重点实验室特聘研究员,国家青年千人;其实验室研究细胞内运输及相关疾病的机制,在Nature等杂志发表论文17篇,他引超过2500次。孙庆祥博士本科、博士毕业于新加坡国立大学,其后在美国德州西南医学中心从事博士后研究,2015年至今在四川大学生物治疗国家重点实验室任副研究员;曾在Nature Neuroscience,PNAS,Blood,Leukemia,EMBO J等杂志上发表了8篇高质量论文;曾获新加坡国立大学(NUS),新加坡千禧基金(SMF)以及德州癌症预防研究所(CPRIT)所颁发的多项奖励。

                                                          


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