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我校华西二院许文明、岳焕勋教授团队《Nature Communications》上发文揭示精子鞭毛发育潜在机制

时间:2019-03-06  来源:华西第二医院   作者: 

在两性生殖中,雄性生殖细胞在外界趋化作用下,主动游动直至与卵细胞结合形成受精卵是生命起源的标志。人类精子的鞭毛结构是精子产生运动的主要结构。然而,这一结构是如何形成的?其形成的主要蛋白与人类的精子鞭毛发育相关的分子机制又是怎样的?近日,四川大学华西第二医院西部妇幼医学研究院许文明教授与人类精子库岳焕勋教授合作在国际著名期刊《Nature Communications》上发表了题为"Loss-of-functionmutations in QRICH2 cause male infertility with multiple morphological abnormalitiesof the sperm flagella"的论文,解开了这一谜团。该论文的第一作者为博士后沈英,许文明教授与岳焕勋教授并列为通讯作者。

该研究最初来自于在男科门诊发现西南地区少数民族不育男性中存在的近亲婚配家系。课题组通过外显子组测序方法,鉴定出一个在精子尾部对于精子尾部鞭毛发育的候选基因QRICH2。前期在近亲结婚导致的男性不育家系中通过外显子测序发现在QRICH2的第三外显子的一个终止密码突变(c.192GA p.L64)和一个在第四外显子上的终止密码的突变(c.3037CTp.R1013),这两种突变均导致精子尾部发育不良畸形(MMAF)的表型。课题组制作了Cas9基因敲除的小鼠,通过定量蛋白质组学实验,发现QRICH2基因敲除小鼠精子尾部鞭毛发育与能量代谢的两类蛋白均出现显著下调。研究发现QRICH2可以调节ODF2的表达,而已知ODF2蛋白作为调节精子运动具有稳定微管蛋白发育的关键蛋白。进一步的机制研究发现QRICH2可以作为精子尾部鞭毛关键蛋白表达的总开关,分别在基因的转录调控水平和转录后翻译水平调节AKAP3与CABYR,定量蛋白组学研究表现也表明其对于精子鞭毛发育的关键作用。同时,课题组利用高分辨显微镜对其在精子尾部鞭毛的分布进行了细致的研究,获得了其在鞭毛运功中的定位变化规律。这些研究进一步证明在精子纤维鞘的发育过程中QRICH2起非常重要的调控作用。

值得一提的是,本研究是基础与临床真正紧密合作的结果。通过人类精子库提供的家系样本,实验室团队经过连锁分析,基因敲除和多种功能分析,并与中国科学院昆明动物所赵旭东教授,南京医科大学生殖医学国家重点实验室,复旦大学人类精子库张锋主任等多方合作,深入验证,揭示精子运动之谜的关键基因之一。同时,课题组在约5%的弱精子症(男性不育的最常见病因)样本中发现了可能有病理意义的杂合突变,将为男性不育的基因诊断提供关键靶点。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-08182-x


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