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世界名刊PNAS刊发四川大学与加州大学在骨纤维异常增生方面取得的重要进展

时间:2018-03-18  来源:   作者:王彦东 

近日,四川大学华西口腔医学院正畸系白丁教授研究组联合加州大学圣地亚哥分校Gutkind研究组培养的赵雪峰博士在PNAS(《美国科学院院报》)发表了题为 “Expression of an active Gαsmutant in skeletal stem cells is sufficient and necessary for fibrous dysplasiainitiation and maintenance”的研究成果,以纤维结构不良症(FD)为模型,阐明了Gαs调控骨骼干细胞在骨发育与骨改建中的作用,同时提出,Gαs‑激活突变体对于FD的发生和维持是充分和必需的,它为识别FD发生和发展的分子机制提供了机会,为新治疗方案的开发提供了崭新的思路。

据悉,纤维结构不良症(FD)是由编码Gs刺激蛋白的α亚基的GNAS(R201C和R201H)的后精卵活化突变引起的疾病。 FD的特征在于骨骼中异常纤维组织区域的发育,导致骨骼畸形,骨折和疼痛。尽管FD发生了明确的遗传改变,GNAS激活是否足以启动FD,GNAS突变的分子和细胞机制在很大程度上仍未得到解决,目前还没有针对FD的靶向治疗选择。

四川大学华西口腔医学院白丁研究组联合加州大学圣地亚哥分校Gutkind研究组培养的赵雪峰博士,开发了在骨骼干细胞(SSC)谱系(Tet-GαsR201C/ Prrx1-Cre /LSL-rtTA-IRES-GFP小鼠)中表达GαsR201C的条件性四环素(Tet) - 诱导性动物模型,多西环素(Dox)给药后不到2周,胚胎和成年小鼠的骨就受到损伤。

有条件的GαsR201C表达促进了SSCs沿着成骨谱系的PKA活化和增殖,但是它们停止向成熟成骨细胞的分化。相反,如临床所见,形成了与纤维组织混合的编织骨区域。 GαsR201C引起核因子κ-B配体(Rankl)的受体激活剂的伴随表达,导致显著的破骨细胞生成和骨吸收。

通过Dox撤出的GαsR201C表达缺失导致FD样损伤消退,支持Gαs靶向药物尝试FD治疗的原理。这种模型发展出FD样病变,可快速形成并恢复突变Gαs表达的停止,为识别FD发生和发展的分子机制提供了机会,并加速了新治疗方案的开发。

据悉,PNAS(《美国科学院院报》)作为美国国家科学院院刊,是公认的世界四大名刊(Cell,Nature,Science,PNAS)之一。自1914年创刊至今,PNAS不断提供具有高水平的前沿研究报告、学术评论、学科回顾及前瞻、学术论文以及美国国家科学学会学术动态的报道和出版。PNAS收录的文献涵盖医学、化学、生物、物理、大气科学、生态学和社会科学,坚持至少由一名美国国家科学院院士负责审稿,近五年影响因子一直维持在9.5-10.0之间,。在SCI综合科学类期刊中排名第三位,成为全球科研人员不可或缺的科研资料。  

论文原文链接:
 http://www.pnas.org/content/115/3/E428

 

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