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科学研究
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华西药学院博士研究生阮少波在Adv.Funct. Mater.上发表论文——在提高纳米递药系统抗脑胶质瘤效果的方面取得进展

时间:2018-06-06  来源:华西药学院   作者: 

近日,四川大学华西药学院在提高纳米递药系统抗脑胶质瘤效果的方面取得进展,研究成果“Acid-Responsive Transferrin Dissociation and GLUT Mediated Exocytosis for Increased Blood-Brain Barrier Transcytosis and Programmed Glioma Targeting Delivery”发表于前沿杂志Advanced Functional Materials 《先进功能材料》(影响因子12.124)。四川大学华西药学院2015级博士研究生阮少波为论文第一作者,高会乐教授为通讯作者,四川大学为第一单位。

该研究以载阿霉素(DOX)的树枝状多聚赖氨酸(DGL)为内核(DD),逐步修饰甘露糖类似物(MAN)和酸可断的转铁蛋白(Tf),得到了Tf和MAN共修饰的功能纳米递药系统(DD-MCT),阐明了酸响应的可断Tf在穿透血脑屏障(BBB)时作用。同时提出,MAN的修饰有助于进一步促进纳米递药系统与转铁蛋白受体解离后的外排,并介导纳米递药系统主动靶向至脑胶质瘤部位,为增强纳米粒在脑实质中的蓄积量以及提高脑胶肿瘤的化疗效果开辟了新的思路。

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脑胶质瘤是一种最为常见的颅内恶性肿瘤,具有高发病率、高复发率、高死亡率和低治愈率的“三高一低”的特点。由于BBB的存在,约有98%的小分子药物和几乎100%的大分子药物不能穿透BBB,这也是脑胶质瘤治愈率低的主要原因。尽管配体修饰的纳米递药系统在治疗脑胶质瘤展示了其独特的优势,然而其治疗效率依然受到了BBB的限制,主要是配体修饰的纳米递药系统容易滞留在脑毛细内皮细胞中而无法有效地传递至脑胶质瘤部位,因此如何提高纳米递药系统对于BBB的穿透效率并同时实现脑胶质瘤的靶向传递是目前的研究热点。

基于此,高会乐教授、阮少波博士开发了酸可断转铁蛋白(Tf)和甘露糖类似物(MAN)共修饰的载阿霉素(DOX)的树枝状多聚赖氨酸(DGL)为功能纳米递药系统(DD-MCT),尾静脉连续给予DD-MCT后,荷瘤小鼠的生存期相对于游离DOX组有了明显的延长。该功能纳米递药系统在进入循环系统后能够特异性识别BBB内皮组织的血管壁一侧上的转铁蛋白受体(TfR),从而主动靶向传递至脑部。当DD-MCT通过受体介导的内吞作用进入细胞后,酸响应的Tf可以在内吞体或溶酶体中的酸性条件下发生断裂,导致MAN修饰的功能纳米递药系统(DD-M)与Tf-TfR复合体分离。分离的DD-M更容易逃离溶酶体并能够在位于远离血管壁一层的葡萄糖转运体(GLUT)作用下被外排进入脑实质中。此外,进入脑实质后,DD-M能够进一步靶向传递至脑胶质瘤细胞,从而诱导细胞的凋亡。DD-MCT在体外和体内均展示了较好的BBB穿透能力,重要的是,其展示了良好的抗脑胶质瘤效果,显著延长了荷瘤小鼠的生存期。

阮少波博士为我校华西药学院2015级博士研究生,导师为何勤教授和高会乐教授,在硕博期间发表第一作者SCI论文14篇,其中影响因子大于10的2篇,影响因子5~10的5篇,累计影响因子达到90。以第三发明人(导师为第一、第二发明人)获得一项发明专利并得到授权。学习期间,获得多项奖学金,包括博士生国家奖学金、硕士生国家奖学金、四川大学唐立新优秀学生奖学金、四川大学康弘博士生奖学金、博士/硕士一等奖助金等。

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adfm.201802227

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