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【聚焦基层】川大华西医院生物治疗国重室杨金亮团队在国际著名期刊《Nature Communications》上发表重要论文

时间:2017-06-07  来源:华西医院    作者: 
 
  

 

  川大华西医院生物治疗国家重点实验室杨金亮教授领导的研究团队利用结构生物学、计算化学和生物化学等技术和手段揭示了来源于箭根酮属的天然半合成衍生物Taccalonolide AJ与微管蛋白的相互作用机制,相关研究成果于2017年6月6日在线发表在国际著名期刊《Nature Communications》上(论文全文链接:http://www.nature.com/articles/ncomms15787),该研究工作得到了国家自然基金和科技部重大新药创制专项基金的支持。
 
  天然产物是大自然对人类的馈赠,也是新药的源泉。迄今为止,已有数以百计的天然产物通过实验证实具有抗癌作用。在临床使用的抗肿瘤化疗药物中,60 %以上源自天然产物或其衍生物。Taccalonolides属于新型结构(甾体类)的微管抑制剂,具有干扰微管-微管蛋白动力学稳定性作用。该类化合物与紫杉醇具有类似的作用特点,可以诱导和促使微管聚合,使细胞凋亡。与紫杉醇不同的是,这类化合物不是P-糖蛋白的底物,对于紫杉醇耐药的肿瘤细胞,它们依然有效。这个特点吸引了国内外多个课题组的关注,希望可以开发成药物来对抗紫杉醇耐药的肿瘤。但是天然的箭根酮内酯类化合物的体外抑瘤率远不如紫杉醇,最近国外研究团队开发了半合成衍生物Taccalonolide AJ,与天然的Taccalonolide相比,其抗肿瘤活性显著增强,体外IC50可以达到nM级,但是Taccalonolide AJ的具体机制尚不清楚。
 
  在生物治疗国家重点实验室杨金亮教授的悉心指导下,王誉熹博士(现为华西医院呼吸内科专职博士后/助理研究员)利用生物化学、透射电镜、X射线晶体衍射、计算化学以及核磁共振等多种技术,揭示了Taccalonolide AJ与微管蛋白相互作用的机制,是通过与微管β亚基226天冬氨酸进行共价结合,非常独特。在此基础上,揭示了形成共价键的机理以及干扰微管正常生物学功能的全新机制。该研究首次从分子、原子、化学键的角度解析了迄今为止唯一可以结合在微管β亚基上的甾体类天然产物的作用机制,为Taccalonolides的后续化学结构修饰和优化奠定了坚实基础。
 
  生物治疗国家重点实验室的陈强副研究员参与了该研究的后期结构数据分析和涉及Taccalonolide AJ抑制微管GTP水解作用的生化实验,为该论文的并列通讯作者。法国国家科学院的资深教授Benoît Gigant博士(Cell 2000,102, 809-816; Nature 2004,428, 198-202; Nature 2005, 435, 519-522; Nature structural & molecular biology 2013, 20, 1001-1007.)对本研究给予了一定的指导和帮助,并高度评价了该工作重要性,同时他也是本论文的共同作者。值得一提的是,论文的第一作者王誉熹博士已通过结构生物学的技术解析了多个微管抑制剂与微管蛋白的相互作用机制,在2016年已发表了3篇具有重要影响力的SCI论文,包括共同第一作者完成《Nature Communications》(论文的全文链接:http://www.nature.com/articles/ ncomms12103);第一作者在国际知名期刊《Molecular Pharmacology》(封面故事,论文的全文链接:http://molpharm.aspetjournals.org/content/89/2/233.long)和《FEBS Journal》(论文的全文链接:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/ 10.1111 /febs.13555/epdf)发表。四川大学华西医院也均为第一作者和通讯作者单位。
 
人物简介:
  杨金亮,四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室教授,基因工程抗体研究室主任。主要研究方向为肿瘤细胞生物学、抗体药物研发、肿瘤免疫基因治疗和蛋白质组学。近年来,以通讯作者身份在Nature Communications, Angew. Chem. Int. Ed., J Control Release, Molecular Pharmacology, Journal of Molecular Medicine, FEBS Journal等杂志上发表SCI论文60余篇。获得授权发明专利6项。
 
  陈强,四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室副研究员。研究方向主要是运用X-光晶体学以及其它实验方法研究生物大分子的结构与功能的关系。迄今已在Nature, Nature Communications, Science Advances, PNAS, JCS, FASEB J, JMB, FEBS J等杂志发表SCI论文21篇,其中2篇被“Faculty of 1000”推荐。受邀为Cell Research, BMC Genomics, Scientific Reports等杂志审稿。
 
 

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