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生物国重邵振华团队在Nature Chemical Biology上发表文章——揭示大麻素受体CB1与别构调节剂药物的分子机制

时间:2019-11-06  来源:生物治疗国家重点实验室   作者: 

近日,我校华西医院生物治疗国家重点实验室邵振华研究员团队在国际著名期刊Nature Chemical Biology(影响因子12.15)上发表了题为“Structure of an allosteric modulator bound to the CB1 cannabinoid receptor”的研究论文。该研究主要由邵振华研究团队和美国德州大学西南医学中心Danile Rosenbaum 教授合作完成,论文第一单位为我校生物治疗国家重点实验室和华西医院肾病研究室,其中,邵振华研究员为本论文第一作者,颜微副研究员为第二作者。博士生王学辉同学也参与了本论文的研究工作。

大麻素受体CB1属于GPCR(G蛋白偶联受体)ClassA类家族,在人类神经系统中高度表达,大麻素类药物通过激活该类受体进而调节体内的生理反应。CB1受体一直是疼痛、焦虑和癫痫等疾病的治疗靶标。其激动剂和拮抗剂配体识别CB1受体的正位位点,分别调节信号通路的开和关。除了正位配体外(激动剂和拮抗剂),其别构调节剂不仅影响大麻素类激动剂的结合,而且同样具有调节信号转导的能力。理解别构调节剂的分子机制将有助于我们更好地理解GPCR信号转导的复杂机理。

大麻素受体CB1与激动剂配体CP55940和别构调节剂ORG27569三元复合物的结构图

本论文通过解析CB1受体与负向别构调节剂的三维结构,发现了CB1受体中新的负向别构调节剂识别位点,这与之前发现的GPCR别构调节位点不同。GPCR家族别构调节位点的多变性和非保守性的特点,为设计高选择性的潜在药物提供了新的策略,尤其在受体多种亚型间。该论文一方面有助于我们更系统地了解CB1受体的信号转导机制;更重要的是,别构调节剂与激动剂的协同效应(可能有低副作用)为CB1受体的药物开发也提供了新的思路。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41589-019-0387-2



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